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簡単な説明:

5-フルオロウラシル（5-FU）は、効果的な化学療法剤として、消化管、頭部、頸部、胸部、卵巣の悪性腫瘍の治療に広く応用されています。また、5-FUは臨床において大腸癌の第一選択薬です。5-FUの作用機序は、腫瘍細胞におけるウラシル核酸のチミン核酸への変換を阻害し、DNAとRNAの合成と修復に影響を及ぼすことで細胞毒性効果を発揮します（Afzal et al., 2009; Ducreux et al., 2015; Longley et al., 2003）。しかし、5-FUは化学療法誘発性下痢（CID）を引き起こすこともあり、これは多くの患者を悩ませる最も一般的な副作用の一つです（Filho et al., 2016）。 5-FU治療を受けた患者における下痢の発現率は最大50～80%に達し、化学療法の進行と効果に深刻な影響を与えました（Iacovelli et al., 2014; Rosenoff et al., 2006）。したがって、5-FU誘発性CIDに対する効果的な治療法を見つけることは極めて重要です。

現在、CIDの臨床治療には、薬物以外の介入と併用療法が取り入れられています。薬物以外の介入には、適切な食事療法、塩分、糖分、その他の栄養素の補給が含まれます。ロペラミドやオクトレオチドなどの薬剤は、CIDの下痢止めとして一般的に使用されています（Benson et al., 2004）。さらに、各国では、独自の治療法を用いてCIDの治療に民族医療も取り入れられています。伝統中国医学（TCM）は、中国、日本、韓国などの東アジア諸国で2000年以上前から実践されている代表的な民族医療の一つです（Qi et al., 2010）。TCMでは、化学療法薬は気消耗、脾虚、胃不和、内生湿を誘発し、腸の伝導障害を引き起こすとされています。 TCM 理論では、CID の治療戦略は主に気の補充と脾臓の強化に依存する必要があります (Wang et al.、1994)。

乾燥した根アトラクチロデス・マクロセファラKoidz.（AM）と高麗人参CA Mey.（PG）は、気を補い、脾臓を強化するという同じ効果を持つ、中医学における代表的な生薬です（Li et al., 2014）。AMとPGは通常、気を補い、脾臓を強化する効果を持つ生薬の組み合わせ（最もシンプルな漢方薬の相性）として、下痢の治療に用いられます。例えば、AMとPGは、神霊百朮散や四君子湯などの古典的な下痢止め処方にも記載されています。タイピン・ホイミン・ヘジ・ジュファン（宋代、中国）およびBu Zhong Yi Qi Tangよりピ・ウェイン（中国、元代）（図1）。これまでの複数の研究で、これら3つの処方すべてがCIDを緩和する能力を有することが報告されている（Bai et al., 2017; Chen et al., 2019; Gou et al., 2016）。さらに、我々の以前の研究では、AMとPGのみを含む神珠カプセルが、下痢、大腸炎（謝血症候群）、その他の胃腸疾患の治療に潜在的な効果があることが示されていた（Feng et al., 2018）。しかし、AMとPGの併用または単独使用におけるCID治療の効果とメカニズムについて議論した研究はない。

現在、腸内細菌叢は中医学の治療メカニズムを理解する上で潜在的な要因であると考えられています（Feng et al., 2019）。現代の研究では、腸内細菌叢が腸の恒常性維持に重要な役割を果たしていることが示されています。健康な腸内細菌叢は、腸粘膜の保護、代謝、免疫恒常性と免疫応答、そして病原体抑制に貢献します（Thursby and Juge, 2017; Pickard et al., 2017）。腸内細菌叢の乱れは、人体の生理機能と免疫機能を直接的または間接的に損なわせ、下痢などの副作用を引き起こします（Patel et al., 2016; Zhao and Shen, 2010）。研究では、5-FUが下痢マウスの腸内細菌叢の構造を著しく変化させることが示されています（Li et al., 2017）。したがって、AMとPMが5-FU誘発性下痢に及ぼす影響は、腸内細菌叢を介している可能性がある。しかし、AMとPGを単独または併用することで、腸内細菌叢を調節し、5-FU誘発性下痢を予防できるかどうかは、依然として不明である。

AMとPGの下痢抑制効果とそのメカニズムを調査するため、5-FUを用いてマウスの下痢モデルを作成した。本研究では、5-FU単独投与と併用投与（AP）の潜在的効果に焦点を当てた。アトラクチロデス・マクロセファラエッセンシャルオイル（AMO）と高麗人参AM と PG からそれぞれ抽出した活性成分である総サポニン (PGS) が、5-FU 化学療法後の下痢、腸の病理、微生物構造に及ぼす影響について研究しました。

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民族薬理学的関連性

伝統的な中国医学中医学では、脾気虚が化学療法誘発性下痢（CID）の主な病因であると考えられています。アトラクチロデス大頭目Koidz.（AM）と高麗人参CA Mey.（PG）は、気を補い、脾臓を強化する効果があります。

研究の目的

治療効果とメカニズムを調査するアトラクチロデス・マクロセファラエッセンシャルオイル（AMO）と高麗人参合計サポニン（PGS）単独および（AP）の併用が、マウスの5-フルオロウラシル（5-FU）化学療法誘発性下痢に与える影響を検討した。

材料と方法

マウスにはそれぞれAMO、PGS、APを11日間投与し、実験開始3日目から5-FUを6日間腹腔内投与した。実験期間中、マウスの体重と下痢スコアを毎日記録した。マウスを屠殺後、胸腺および脾臓の指標を算出した。回腸および結腸組織の病理学的変化はヘマトキシリン・エオシン（HE）染色により観察した。また、腸管炎症性サイトカイン含量は酵素結合免疫吸着法（ELISA）により測定した。16S rDNAアンプリコンシークエンシングは、腸内細菌叢糞便サンプルの。

結果

APは、5-FUによって誘発される体重減少、下痢、胸腺および脾臓指標の低下、回腸および結腸の病理学的変化を有意に抑制した。AMO単独またはPGS単独投与では、上記の異常を有意に改善することはできなかった。さらに、APは5-FUによる腸管炎症性サイトカイン（TNF-α）の増加を有意に抑制した。α、IFN-γ、IL-6、IL-1βIL-17）を阻害したのに対し、AMOやPGSは5-FU化学療法後にそれらの一部しか阻害しなかった。腸内細菌叢の解析により、5-FUは腸内細菌叢の全体的な構造変化を誘導した。腸内細菌叢AP処理後、これらの変化は回復した。さらに、APは異なる門の個体数を正常値と同程度に有意に調節し、フィルミクテス/バクテロイデス（F/B）。属レベルでは、AP処理により、以下のような潜在的な病原体が劇的に減少しました。バクテロイデス、ルミノコッカス、アナエロトランクスそしてデサルフォビブリオAPはまた、AMOとPGS単独の異常な影響を特定の属に対して拮抗した。ブラウティア、パラバクテロイデスそして乳酸菌AMO単独でもPGS単独でも5-FUによる腸内細菌構造の変化は阻害されなかった。